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Light, Sleep and Circadian Interactions : Biology to New Therapeutic Targets

Im Zuge der Untersuchungen, wie zirkadiane Rhythmen und Schlaf durch den Morgen- bzw. Dämmerungszyklus reguliert werden, haben wir die Existenz einer „dritten Klasse“ von Photorezeptoren im Auge belegt. Diese neuen Photorezeptoren bestehen aus einer kleinen Anzahl von lichtempfindlichen retinalen Ganglienzellen (pRGCs), die das blaulichtempfindliche Photopigment Melanopsin (OPN4) verwenden. Trotz rascher Fortschritte im Verständnis der komplexen intrazellulären Mechanismen, die zirkadiane Rhythmen erzeugen, sind die molekularen Wege, auf denen die pRGCs die zirkadiane Biologie kalibrieren, noch kaum erforscht.
Der Nucleus suprachiasmaticus ist das Gebiet der primären zirkadianen Schrittmacher im Gehirn von Säugetieren. Bis vor kurzem bestand das Kalibrierungsmodell aus einem einfachen linearen Weg, bei dem die Glutamatfreisetzung aus den pRGCs zu einem Ca2+-Einfluss und erhöhtem intrazellulärem cAMP in den Neuronen des Nucleus suprachiasmaticus führte. Dies wiederum resultierte in einer CREB-Phosphorylierung, die eine erhöhte Transkription der zwei Schlüsseluhrengene, Per1 und Per2, herbeiführte, die das molekulare Uhrwerk entweder vorantrieben oder drosselten. Ein wichtiges Merkmal der Kalibrierung ist jedoch, dass die zirkadianen Reaktionen auf Licht begrenzt sind – wie der Jetlag verdeutlicht. Pro durchquerte Zeitzone benötigt der Körper einen Tag, um sich vollständig vom Jetlag zu erholen. Wir befassten uns mit dieser Problematik und identifizierten und charakterisierten eine Schlüsselrolle für die salzinduzierbare Kinase 1 (SIK1) und den CREB-geregelten Transkriptionskoaktivator 1 (CRTC1) bei der Uhrenumstellung. Darüber hinaus zeigen unsere jüngsten unveröffentlichten Ergebnisse, dass Kalibrierung durch Licht auch mit der parallelen Aktivierung eines Ca2+-ERK1/2-AP-1-Signalwegs einhergeht. Demzufolge steuern sowohl CRE- als auch AP-1-Regulierungselemente die lichtinduzierte Expression der Uhrengene.
Diese Feststellungen führten dann zu einem neuen Verständnis, wie das Schlaf-Wach-Verhalten die Wirkung von Licht auf das molekulare Uhrwerk moduliert. Adenosin bildet sich im Gehirn während der Wachphase und löst sich im Schlaf auf. Somit wird die Geschichte des Schlafens und Wachens effektiv kodiert. Pharmakologische und genetische Untersuchungen zeigen, dass Adenosin auch auf das zirkadiane Uhrwerk über A1/A2A-Signaltransduktion einwirkt, indem es die Ca2+-ERK1/2-AP1- und CREB/CRTC1-CRE-Signalwege aktiviert, um die Uhrengene Per1 und Per2 zu regulieren. Wir zeigen, dass diese Signalwege zusammengeführt werden und die gleichen durch Licht aktivierten Signalwege effektiv hemmen. Die resultierende Phasenverschiebung der zirkadianen Uhr ist somit ein integrales Produkt aus einer Schlaf-Wach-Geschichte (über Adenosin) und Licht.
Schlussendlich untersucht der Vortrag, wie solche Signalmechanismen ein potenzielles neues und spannendes Ziel für die Regulation des zirkadianen Rhythmus und den „pharmakologischen“ Ersatz von Licht in der Umstellung des Schlaf-/Wachrhythmus bei Menschen ohne Augenlicht oder bei Menschen mit schweren zirkadianen Rhythmusstörungen wie Schizophrenie und Demenz darstellen.

By studying how circadian rhythms and sleep are regulated (entrained) by the dawn/dusk cycle we demonstrated the existence of a “3rd class” of photoreceptor within the eye and showed that these new photoreceptors comprise a small number of photosensitive retinal ganglion cells (pRGCs) that utilise the blue light sensitive photopigment melanopsin (OPN4). Whilst there has been remarkable progress in understanding the complex intracellular mechanisms that generate circadian rhythms, the molecular pathways whereby the pRGCs entrain circadian biology have remained poorly understood.
The suprachiasmatic nuclei (SCN) are the site of the primary circadian pacemakers within the mammalian brain, and until recently, the model for entrainment involved a simple linear pathway whereby glutamate release from the pRGCs resulted in Ca2+ influx and raised intracellular cAMP in SCN neurones. This in-turn resulted in CREB phosphorylation leading to increased transcription of two key clock genes, Per1 and Per2, which either advanced
or delayed the molecular clockwork. However, an important feature of entrainment is that circadian responses to light are limited – as typified by jet lag. Full recovery from jet lag requires a day for every time-zone crossed. We addressed this issue and have identified and characterized a key role for Salt Inducible Kinase 1 (SIK1) and the CREB-regulated transcription co-activator 1 (CRTC1) in clock re-setting. In addition, our more recent and unpublished findings have shown that light entrainment also involves the parallel activation of a Ca2+-ERK1/2-AP-1 signaling pathway. Thus, both CRE and AP-1 regulatory elements drive light-induced clock gene expression.
These findings then led to a new understanding of how sleep/wake behaviour modulates the effects of light upon the molecular clockwork. Adenosine builds within the brain during wake and dissipates during sleep, effectively encoding sleep/wake history. Pharmacological and genetic approaches demonstrated that adenosine also acts upon the circadian clockwork via A1/A2A signaling through the activation of the Ca2+-ERK1/2-AP1 and CREB/CRTC1-
CRE signaling pathways to regulate the clock genes Per1 and Per2. We show that these signaling pathways converge upon and effectively inhibit the same pathways activated by light. Thus, the resulting phase shift of the circadian clock is the integrated product of sleep/wake history (via adenosine) and light.
Finally, the presentation will explore how such signaling mechanisms provide a potentially new and exciting target for the regulation of circadian rhythms and the “pharmacological” replacement of light for sleep/wake re-setting in individuals lacking eyes or in individuals with severe circadian rhythm disruption as seen in schizophrenia and dementia.

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